Рак шейки матки (РШМ) занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женщин всего мира [1]. В Российской Федерации наблюдается непрерывное увеличение заболеваемости РШМ с конца 1990-х годов [2]. Достоверно известно, что наибольший вклад в этиологию данной группы опухолей вносят вирусы папилломы человека (ВПЧ) штаммов высоко онкогенного риска [3]. Следствием этого является приоритет Всемирной организации здравоохранения и мирового медицинского сообщества в целом, заключающийся в распространении профилактики с применением соответствующих вакцин («Церварикс», «Гардасил») [1, 4, 5]. Но ВПЧ не является единственным канцерогенным фактором [6]. У пациентов, инфицированных ВПЧ, часто происходит спонтанная элиминация вируса. Наблюдается увеличение заболеваемости в когорте женщин 20-24 лет, что не может быть ассоциировано с влиянием ВПЧ, формирующим нарушения генетической и клеточной стабильности эпителия в течение длительного периода времени [7]. Согласно кумулятивным данным за период с 1994 по 2016 год, клинический исход ВПЧ-независимого РШМ расценивается как неблагоприятный, характеризующийся меньшей пятилетней выживаемостью и большей частотой рецидивов [8]. Следовательно, для разработки полноценной профилактической программы требуется изучение дополнительных факторов риска.
Цель данного исследования: рассмотрение особенностей этиологии ВПЧ-независимого рака шейки матки, оценка вклада различных предотвратимых факторов риска на заболеваемость в условиях современной эпидемиологической ситуации.
Материалы и методы исследования
Обзор статей, включающих в себя оригинальные научные исследования, описания клинических случаев, систематические обзоры и метаанализы за период с 2 019 по 2023 год. В качестве источников информации были использованы публикации из международных баз данных Scopus, PubMed, Google scholar, статистические данные Министерства Здравоохранения Российской Федерации и Всероссийского центра исследования общественного мнения.
Результаты исследования и их обсуждение
В число этиологических факторов рака шейки матки входят беспорядочное половое поведение, курение табака, длительная иммуносупрессия, наличие сопутствующей вирусной и бактериальной инфекционной патологии [9], систематическое злоупотребление алкоголем и иные химические зависимости [10], метаболические изменения [11] и низкий уровень социального благополучия [12]. Наиболее распространенными факторами риска в Российской Федерации являются инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и ожирение [13].
Поведенческие особенности лежат в основе нескольких предотвратимых причин развития РШМ. Большое количество половых партнеров сопряжено с высоким риском инфицирования ВПЧ и ВИЧ на фоне пренебрежения средствами барьерной контрацепции. По данным международных исследований, от 0,7 до 1,9 процентов летальных исходов (в структуре общей и материнской смертности соответственно) среди проституированных женщин приходится на онкологические заболевания. Беременность в пубертатном возрасте, аборты, употребление наркотиков, могут рассматриваться как компоненты этиологии и самостоятельные причины преждевременной смерти [14]. В данной социальной группе повышена вероятность заражения инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). Одной из наиболее распространенных является хламидиоз. За период с 2010 по 2020 годы произошло снижение заболеваемости россиян хламидиозом с 70,5 случаев до 19,4 (здесь и далее данные приведены в расчете на 100 000 человек) [13]. Несмотря на многочисленные риски развития осложнений хламидийной инфекции и трудности подбора антибактериальной терапии, считается, что сама по себе она не канцерогенна. В случае коинфекции с ВПЧ и гиперэкспрессии протеиов, кодируемых генами «ранней» зоны, происходит более выраженная пролиферация клеток, их активное ускользание от факторов апоптоза. Это повышает риски развития РШМ по сравнению с отдельным воздействием каждого из инфекционных агентов [15].
Патогенез РШМ при сочетанном носительстве ВИЧ и ВПЧ значительно отличается от описанного выше. Исследователи оценивают долю самостоятельного вклада ВИЧ в развитие РШМ до 5% [16]. С учетом роста заболеваемости ВИЧ за период с 2010 по 2020 год с 34,9 до 41,8 случаев, данный факт можно расценивать как отдельное звено в эпидемиологии РШМ [13]. Помимо неблагоприятного влияния иммунодефицитных состояний на антибластомную резистентность, пациентки, инфицированные ВИЧ, подвержены более высокому риску заражения ВПЧ. По данным исследований, сочетанная инфекция способна повысить вероятность формирования РШМ до 6 раз [17, 18]. Установлено, что сниженный уровень иммунитета является прогностически неблагоприятным фактором выживаемости для пациенток с РШМ [19].
В литературе упоминается влияние вируса простого герпеса (ВПГ) второго типа на стабильность генетического материала клеток многослойного эпителия [20], однако изолированное присутствие ВПГ 2 в опухолевых тканях иммунокомпетентных женщин без сопутствующей патологии, по-прежнему остается редким явлением [21]. Таким образом, серьезную опасность ВПГ 2 представляет преимущественно для беременных женщин, независимо от срока гестации. Причина описанного явления заключается не только в том, что у данной группы пациенток снижена естественная сопротивляемость неблагоприятным факторам и патогенам, но и в том, что своевременная диагностика заболеваний нижних половых путей может быть затруднена из-за неспецифического либо практически бессимптомного течения [22].
Схожий эффект оказывают нарушения микробиома влагалища. Дисбиоз расценивается как фактор, повышающий восприимчивость организма к бактериальным и вирусным инфекциям нижних половых путей [23]. Снижение местной резистентности ассоциировано со склонностью к реинфекции и длительной персистенции ВПЧ [24]. Ряд сложностей связан с трудностями лечения бактериального вагиноза. Существуют исследования, указывающие на зависимость меньшего риска рецидивов вагиноза и приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [25].
Согласно данным Росстата, в 2010 году в возрастной группе от 15 до 49 лет в качестве средств контрацепции 12,7% женщин использовали внутриматочную спираль и 12,5% применяли пероральные гормональные контрацептивы, а в 2020 году – 8,3% и 11,7% соответственно [13]. Необходимо отметить, что на данный момент не существует однозначной точки зрения по поводу канцерогенного воздействия средств гормональной контрацепции на эпителий шейки матки. По данным ретроспективного когортного исследования, включающего 702.000 женщин в возрасте 29-44 лет, применение КОК, независимо от состава, и внутриматочных спиралей увеличивало риск развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии различной степени тяжести [26]. Была установлена корреляция между увеличением рисков формирования патологии и длительным приемом КОК (свыше 10 лет) [27, 28]. Вместе с тем, некоторые специалисты придерживаются мнения о недостаточном количестве исследований для того, чтобы было возможно сделать однозначное заключение. В частности, в качестве аргументации приводится отсутствие убедительных с позиции доказательной медицины данных о развитии поражений шейки матки при должном мониторинге носительства ВПЧ высоко онкогенных штаммов [29]. КОК являются препаратами, содержащими как эстрогены, так и прогестогены, поэтому возникла необходимость рассмотрения изолированного фармакологического воздействия препаратов прогестерона на РШМ [30]. Было проведено изучение чувствительности к гормонам шейки матки на примере медроксипрогестерона ацетата (контрацептивного, прогестагенного и противоопухолевого средства). При испытании на трансгенной модели мышей было установлено, что препарат может способствовать регрессии злокачественных новообразований шейки матки при условии низкого уровня эстрогенов и экспрессии PR-рецепторов [31]. Вместе с тем, соответствующие клинические исследования не проводились, что ставит под сомнение о возможности применения медроксипрогестерона ацетата в онкогинекологии в ближайшем будущем.
Стоит обратить внимание на взаимосвязь приема КОК, ожирения и рисков развития РШМ. По данным пятилетнего перекрестного исследования, проведенного в Иране, прием КОК способен увеличивать вероятность формирования метаболического синдрома. Были зафиксированы увеличение окружности талии и уровня глюкозы крови, что входит в число диагностических критериев ожирения и сопутствующих ему осложнений [32, 33]. Самостоятельная заболеваемость ожирением за период 2010-2020 год увеличилась с 813,2 до 1 303,9 случаев, в том числе впервые поставленного диагноза 160,0 и 253,9 соответственно [13]. Согласно данным когортного исследования, проведенного в 2004-2013 годах, была установлена связь между ожирением и высоким риском развития РШМ. Точные механизмы на настоящий день остаются неизвестными. Ожирение связано с развитием хронического асептического воспаления [34]. За счет длительного воздействия медиаторов воспаления (адипонектин, интерлейкины, фактор некроза опухоли [34, 35]) повышается риск опухолевой прогрессии [36, 37]. Полученные данные не могут считаться строго специфичными в отношении предпосылок к развитию злокачественных новообразований шейки матки, так как исследователи предполагают, что вышеописанное явление может быть связано с редким участием в скрининге РШМ женщин, страдающих ожирением [38]. Вместе с тем, преобладание висцерального жира расценивается как прогностически неблагоприятный фактор выживаемости пациенток с РШМ [39].
Несмотря на присутствие высоко специфических факторов риска развития РШМ, общеизвестные канцерогены также заслуживают внимания. Длительное табакокурение является одной из главных причин возникновения ряда злокачественных новообразований [37]. По данным ВЦИОМ на 2022 год, 33% россиян страдает никотиновой зависимостью, среди женщин – 21% [40]. Доказано, что употребление табака способствует развитию рака легких [41], ротовой полости [42], гортани и пищевода [43]. Согласно современным исследованиям, как активное, так и пассивное курение может быть связано с повышенной заболеваемостью раком шейки матки. В обоих случаях канцерогенный эффект является дозозависимым [44]. Установлена прямая пропорциональная зависимость между увеличением количества случаев реинфекции ВПЧ и курением. Значимой связи между элиминацией вируса и употреблением табака выявлено не было [45].
Другая зависимость – злоупотребление алкоголем, также является весомым фактором риска развития множества злокачественных новообразований. Согласно российской статистике на 2010 год 35,6 женщин сталкивались с алкоголизмом и алкогольными психозами, а на 2020 год – 14,5 [13]. Помимо общеизвестного увеличения вероятности развития таких опухолей, как рак пищевода [46], и гепатоцеллюлярная карцинома [47], исследователями была установлена связь между абсолютно любым количеством принимаемого алкоголя и возникновением рака шейки матки. Весомыми факторами были названы систематическое злоупотребление этанолсодержащими напитками и эпизоды развития алкогольного психоза [48]. Точный механизм канцерогенного воздействия этилового спирта и его метаболитов на шейку матки на данный момент установить затруднительно. Возможно, в основе лежит низкий уровень социального благополучия, следствием чего является повышенный риск инфицирования ВПЧ, ВИЧ и коинфицирования, невозможность получения регулярной комплексной антиретровирусной терапии, отсутствие должного внимания к участию в профилактических, лечебно-диагностических и просветительских мероприятиях, предлагаемых медицинскими учреждениями, образовательными и благотворительными организациями [49].
Отягощающим фактором при прогнозе заболеваемости является употребление наркотических и психотропных веществ, в особенности, опиатов. В Российской Федерации заболеваемость наркоманией стабильно демонстрирует динамическое снижение с 17,4 до 8,5 случаев [13]. Предполагается, что женщины, страдающие зависимостью от опиоидов, беременеют раньше и чаще остальных. Вместе с тем, данные о влиянии вышеописанного фактора на смертность пациенток с РШМ остаются противоречивыми и требуют дальнейшего изучения [50].
Заключение
Наибольшая часть поражений ткани шейки матки, в том числе предраковых изменений и злокачественных новообразований различного гистологического типа, остается прочно ассоциирована с канцерогенным эффектом вирусов папилломы человека штаммов высоко онкогенного риска. Однако только вакцинопрофилактика не способна надлежащим образом снизить заболеваемость. Поэтому внимания медицинского сообщества требуют и иные этиологические факторы. Их воздействие может быть обусловлено увеличением риска первичного заражения и реинфекции ВПЧ, медикаментозной и инфекционной иммуносупрессией, возникновением сопутствующего хронического воспаления бактериального, вирусного и асептического генеза, общим пренебрежительным отношением к состоянию своего здоровья, отсутствием соответствующих мер поддержки лиц в трудной жизненной ситуации и низким уровнем информированности о существующих скрининговых программах. Совокупность вышеперечисленных факторов требует принятия соответствующих мер, направленных на распространение своевременных диагностических мероприятий, учета медицинскими специалистами наиболее неблагоприятного прогноза у пациенток с ВПЧ-независимым РШМ и повышением осведомленности населения обо всех известных на данный момент причинах развития и прогрессии злокачественных новообразований.