По данным мировой статистики в структуре смертности на различные заболевания печени приходится около 2 миллионов летальных исходов в год, среди которых около 1 миллиона связано с осложнениями цирроза печени. По наблюдениям Sumeet K Asrani et. al., осуществивших анализ статистических данных, цирроз и первичный рак печени занимают 11 и 16 места соответственно среди наиболее распространенных причин смерти [1]. Согласно информации, представленной ВОЗ, свыше 57% случаев цирроза возникают на фоне хронического вирусного поражения печени. По подсчетам ученых, более двух миллиардов человек инфицированы вирусами гепатита B и C, и в совокупности смерть от ассоциированных с ними осложнений уже сейчас достигает 100000 в год, и будет лишь возрастать в ближайшие двадцать лет [2,3]. Однако систематический анализ за период с 1998 по 2010 годы демонстрирует выраженную гетерогенность динамики. Наилучшие показатели наблюдаются в странах Западной Европы. В частности, до 50-60% снизилась смертность от цирроза печени во Франции и Италии. Противоположные тенденции демонстрируют страны Центральной Азии и Южной Африки, где смертность увеличилась почти на 30% [3]. В настоящее время среди основных причин развития цирроза печени выделяют вирусное поражение, алкогольную болезнь печени, а также ожирение и действие ятрогенных факторов [4, с.946-951].
Цель данного исследования – обозначить современные тенденции ключевых этиологических факторов развития заболеваний печени.
В первую очередь необходимо рассмотреть аспект инфекционной этиологии заболеваний печени. Структура заболеваемости во многом зависит от возрастной категории пациентов, анамнестических данных и изучаемого географического ареала. В частности, многие исследователи отмечают, что у детей (особенно новорожденных), а также иммунокомпрометированных пациентов гепатит может развиться на фоне заболеваний неассоциированных с преимущественным поражением печени. Так, в недавних наблюдениях Mellinger J.L.et.al. было обращено особое внимание на роль вируса Эпштейна-Барр в качестве потенциального индуктора гепатита и других острых поражений печени. В процессе исследования были обследованы пациенты со средним возрастом 30 лет, среди которых лишь 25 % имели иммунодефицит в анамнезе. У них наблюдались различные патологические процессы, начиная с холестаза и заканчивая субмассивным некрозом. Также были сделаны выводы, что вклад инфицирования вирусом Эпштейна-Барр в структуре заболеваемости острыми поражениями печени составляет менее 1%, однако показатель смертности является высоким [5]. Тем не менее, наиболее существенная роль принадлежит вирусам гепатита, среди которых клинически значимые поражения печени вызывают вирусы гепатита B (ВГБ) и C (ВГС), приводящие к формированию хронического воспалительного процесса и высокому уровню риска перехода в цирротическую стадию или рак [4, с.959-964] в 57-78% случаев соответственно [2].
Патогенетические механизмы ВГБ-ассоциированного поражения печени связаны со специфическими особенностями его генома. Он включает в себя участки, кодирующие транскрипцию сердцевинного белка HBcAg, ответственного за сборку полноценного вириона в клетках паренхимы печени, и детерминирующий так называемый антиген «е» (HBeAg), выделяемый в кровяное русло. Путем обратной транскрипции происходит синтез специфического белка HBx. Существует предположение, что он может стимулировать процессы транскрипции генов, в связи с чем и ассоциируют его канцерогенное влияние. Поверхностные гликопротеины (HBsAg) не обладают инфекционной активностью, однако они чрезвычайно склонны к мутациям, что по оценкам специалистов ограничивает возможности профилактических мероприятий и этиотропной терапии [6]. Возможные исходы инфицирования вирусом гепатита В включают как острый воспалительный процесс с дальнейшей элиминацией патогена или вирусоносительство, так и развитие жизнеугрожающих осложнений, в числе которых массивный и субмассивный некроз, а также цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома. Многие исследователи отмечают, что разрешение заболевания трудно поддается прогнозированию, и связывают это с возможностью вторичного поражения гепатоцитов [4, с.959-962].
Возвращаясь к вопросу особенностей течения и прогноза гепатита вирусной природы у детей и иммунокомпрометированных пациентов, необходимо обратить внимание на перспективные для дальнейшего разрешения вопросы, поставленные Akbulut U.E. et.al. и Yurtsever S.G. В частности, Akbulut U.E. et.al. обращают внимание как на перспективу снижения заболеваемости лиц детского возраста, так и на более благоприятный прогноз в отношении уже существующей хронической инфекции у данной группы пациентов [7]. Проблематика терапии иммунокомпрометированных лиц с хроническим вирусным гепатитом была рассмотрена Yurtsever S. G. на примере пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями. По результатам наблюдений, исследователи отметили повышенный риск реактивации вируса на почве проведения химиотерапии, что в значительной степени ухудшает прогноз для пациентов данной категории [8]. В частности, ретроспективное исследование Bayrak S. et.al. продемонстрировало статистически значимую связь реактивации ВГБ на фоне рака желудка и пищевода (5,67%) и рака прямой кишки (5,6%), что в совокупности выявляет проблему ограниченных возможностей терапии обеих групп заболеваний при отягощенном анамнезе [9].
Рассмотрение этиологии заболеваний печени требует упоминания роли вируса гепатита С. Его участие в патогенезе поражений печени также имеет ряд особенностей. В частности, следует отметить, что его репликация происходит в цитоплазме гепатоцитов [10,11]. Геном вируса кодирует множество белков, большинство из которых вносит свой вклад в развитие заболевания, однако предметом специального изучения является роль корового белка. Доказано, что он способен оказывать влияние на процессы апоптоза (путем влияния на транскрипционную активность онкосупрессора р53) [10,12] и увеличивать уровень оксидативного стресса [10,13], а также усиливать процесс депонирования липидов в печени с последующим формированием стеатоза [10,14,15]. Другой белок (NS3) предположительно может ингибировать иммунный ответ (преимущественно за счет нарушения синтеза интерферона) [10,16] и таким образом формировать более благоприятную среду для последующей репликации вируса.
На данный момент возникла принципиально новая проблема, касающаяся поражений печени вирусной этиологии. В литературе начал освещаться вопрос о влиянии COVID-19 на развитие гепатобилиарной патологии. Опубликованное Wong S.H. et.al. исследование демонстрирует следующие данные: частота встречаемости повышения показателей АСТ/ АЛТ до 3 раз от верхней границы нормы варьирует от 14.8 до 53% случаев, при летальном исходе – 78%. Среди возможных причин авторы исследования приводят прямое цитотоксическое воздействие вируса, сепсис и осложнения фармакотерапии [17,18].
Таким образом, глубокое понимание проблемы инфицирования вирусами гепатита В и С привело к развитию соответствующих профилактических мероприятий. Успешно внедренная к концу 2020 в 190 странах мира вакцинопрофилактика (глобальный охват до 83%) несомненно привела к выраженному снижению смертности от осложнений вирусного гепатита [3,19]. В частности, по заявлениям экспертов, трехдозовая вакцинация от гепатита B обеспечивает эффективность до 95% [4,20]. Однако не смотря на обнадеживающие заключения ВОЗ, Ren W. et.al. приводит данные о выраженном снижении уровня положительной серопротекции с 85,9% (через 1 месяц после третьей вакцинации) до 58,3% через 8 лет, что побуждает предположение о необходимости уделить большее внимание ревакцинации [21]. Вопрос о возможностях разработки вакцины от вируса гепатита С остается открытым [22,23]. Однако значительные успехи в терапии посредством применения противовирусных препаратов, а также в информировании о путях передаче и диагностике бессимптомных форм стали основанием для прогнозов о перспективе элиминации вируса к 2030 году [22,23]. Тем не менее, известно, что вклад других причин в структуру заболеваемости стал значительно более существенным [1, 24].
Но, тем не менее, проблема заболеваний печени остается актуальной по ряду и иных причин. По данным ВОЗ, представленным в 2018 году, на фоне потребления алкоголя развивается свыше 200 заболеваний, среди которых 40 достоверно связаны с употреблением этанола. Согласно статистике на 2016 год, алкоголь является причиной свыше 3 миллионов смертей по всему миру [25-27]. Было отмечено, что переход алкогольного стеатоза к циррозу печени напрямую связан с количеством употребления этанола [24,26], а также продолжительностью приема [4, с.975]. В литературе есть указания на значительное изменение в группе потребителей алкогольной продукции. Исследователи привлекают внимание к тому, что среди них наблюдается увеличение лиц женского пола, а также молодежи обоих полов. Данное явление можно расценивать как прогностически неблагоприятное ввиду того, что эстроген-зависимый метаболизм эндотоксинов приводит к увеличению синтеза медиаторов воспаления, оказывающих повреждающее действие на гепатоциты [4,25].
У лиц, злоупотребляющих алкоголем, существует ряд особенностей клинического течения заболевания. В частности, наблюдаются системные поражения желудочно-кишечного тракта, что обуславливает наличие характерной для хронического панкреатита симптоматики. Среди морфологических особенностей стоит отметить преобладание перивенулярного фиброза. Также, как правило, развивается гепаторенальный синдром первого типа, которому свойственна быстрая декомпенсация и высокая летальность. Вместе с тем, активная алкогольная зависимость и сопутствующие ей тяжелые нарушения психики и функционирования сердечно-сосудистой системы являются непосредственным противопоказанием к трансплантации печени – варианту коррекции состояния, дающего наилучшие прогнозы при циррозе [28,29]. Нельзя не упомянуть и установленную коморбидность злоупотребления алкоголя и избыточной массы тела вплоть до ожирения. При этом, Mahli A. et.al. обращают внимание на то, что у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) свыше 35 кг/м2 уровень гепатотоксичности алкоголя фактически удваивается, а смертность от ассоциированных с алкогольными поражениями печени заболеваний увеличивается примерно в 2,5 раза [30,31].
Действительно, принципиально новый по масштабам вклад в этиологию заболеваний печени внесло изменение эпидемиологии ожирения. По статистике ВОЗ на 2016 год, более 1,9 миллиарда взрослых (в том числе 650 миллионов с ИМТ свыше 35 кг/м2), что составляет около 39% населения старше 18 лет. По данным ретроспективного анализа, за период с 1975 по 2016 год число людей с этим диагнозом увеличилось приблизительно на 200%. Схожая динамика была выявлена и при оценке сдвига популяционного ИМТ среди детей. За этот же период относительное количество детей в возрастном диапазоне от 5 до 19 лет, страдающих ожирением, выросло с 1% до 6 и 8% (суммарно около 124 миллионов) для девочек и мальчиков соответственно [32]. Ожирение распространено повсеместно, за исключением ряда африканских и азиатских регионов. Среди стран Европы наиболее благоприятная тенденции видны в Швейцарии и Норвегии – менее 10% населения имеют данный диагноз. Наибольшая заболеваемость на данный момент наблюдается в Великобритании – свыше 25%. Исследователи выдвинули предположение о наличии корреляции между эпидемическим характером распространенности ожирения и смертности от заболеваний печени неалкогольного генеза [33].
Для неалкогольного стеатогепатита характерна стертая клиническая картина, мелко- и крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов и длительное повышение уровня ферментов печени [4, с.977-978]. Представленный Aleksandrova, K. et.al. анализ выявил связь между ИМТ, соответствующим ожирению, и повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы. Среди потенциальных патогенетических агентов авторы исследования перечисляют инсулинорезистентность, хроническое асептическое воспаление вследствие ремоделирования адипоцитов и изменение микробиоты кишечника [34].
В литературе, посвященной заболеваниям печени, значительное место отводится гепатотоксическим эффектам лекарственных средств. Традиционно упоминаются нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики и ряд других медикаментов [4, с.972-973]. Сложность ведения гепатита ятрогенной этиологии обусловлена тем, что клиническое проявление значительно отсрочено, а морфологические и гистологические признаки сходны с гепатитами иного генеза. [4,35] Вместе с тем, во многих случаях гепатотоксичность возникает на почве идиосинкразии [4, с.972].
Особую группу риска составляют пациенты, страдающие сахарным диабетом 2 типа [33,34]. Помимо влияния метаболического синдрома, повышают вероятность поражений печени гипогликемические препараты – ингибиторы дипептидилпептидазы-4. В частности, Bunchorntavakul C. et.al. обращают внимание на зарегистрированные случаи развития гепатобилиарной патологии на фоне приема вилдаглиптина [35,36] (в большинстве случаев), а также алоглиптина [35,37] и, в меньшей степени, линаглиптина [35,36,38]. Кроме того, у данной группы пациентов широко распространена патология сердечно-сосудистой системы, что стоит учесть при подборе методов фармакотерапии. Настороженности в отношении гепатотоксичности требуют ривароксабан (поражения печени наблюдаются в 3,7% случаев) и дабигатран (1,7%). Сочетание с другими препаратами, в частности, со статинами и ацетаминофеном приводит к повышению частоты встречаемости острых поражений печени до 42% с летальностью до 51% случаев [35,39]. Вместе с тем, монотерапия ацетаминофеном по-прежнему связана с высокими рисками. Несмотря на тщательную изученность препарата, а также активное распространение информации о возможных осложнениях его избыточного применения, ацетаминофен является причиной примерно 50% трансплантации печени в США и одной из основных причин развития острой печеночной недостаточности в европейских странах [4,40,41]. Интересные наблюдения были представлены и Achterbergh R. et.al. В рандомизированном перекрестном исследовании ученые рассмотрели вопрос влияния гиперкалорийного питания с высоким содержанием жиров на метаболизм ацетаминофена. Оценив изменения кривой концентрация ацетаминофена и его метаболитов – время, исследователи пришли к заключению, что такая диета может значительно увеличивать риск развития гепатотоксических явлений, что снова возвращает нас к вопросу учета мультифакторности этиологии заболеваний печени [42].
Патогенез развития поражения печени представлен достаточно широким спектром механизмов. Однако, есть существенная разница между острым поражением печени, сопровождающимся массивным или субмассивным некрозом и развитием острого воспалительного ответа и острой печеночной недостаточности, и хроническим поражением печени, которое сопровождается более латентно протекающим хроническим воспалительным ответом. Другой вопрос в том, что острая форма поражения может переходить в хроническую, а на фоне хронической печеночной недостаточности может развиваться острая, и на этом моменте два принципиально разных механизма могут пересекаться. При хроническом воспалительном ответе превалируют пролиферативные процессы, которые сопровождаются депонированием коллагена I и III типов в пространствах Диссе, в результате чего образуются фиброзные септы. Это явление сопровождается нарушением микроциркуляции между гепатоцитами и капиллярами. Ситуацию усугубляет прогрессирующее разрастание соединительной ткани, в следствие которого происходит образование новых сосудов, шунтирующих кровь с нарастающим обкрадыванием паренхимы. Звездчатые клетки печени, под влиянием аутостимуляции, прямого воздействия токсических агентов, продуктов перекисного окисления липидов, а также провоспалительных цитокинов, активно синтезированных в ходе хронического воспаления клетками Купфера и лимфоцитами, трансформируются в миофибробласты. Как следствие, активированные звездчатые клетки пролиферируют, синтезируют физиологически активные вещества, тем самым еще больше нарушая трофику паренхимы печени. Гепатоциты начинают образовывать сферические узлы, морфологически идентифицируемые как ложные дольки. В итоге развиваются такие патологические состояния как: сниженное кровоснабжение клеток печени; обструкция желчевыводящих путей; метаболическая перегрузка печени [4, с.946-950]. Таким образом, возможные варианты течения поражения печени подразделяются на острое, с массивной гибелью гепатоцитов (возникающее чаще на фоне приема лекарственных средств) и хроническое, патогенез которых принципиально отличается [4, с.946-978].
На основании данных научной литературы, а также приведенных статистических данных и результатов многочисленных исследований, можно сделать вывод, что распространенность заболеваний печени неуклонно растет во всем мире. Однако некогда наиболее частая причина развития заболеваний, а именно вирусной этиологии, благодаря успешному проведению профилактических мероприятий, постепенно теряет свою актуальность. Вместе с тем, вклад в структуру заболеваемости таких предотвратимых факторов как ожирение и злоупотребление алкоголем, стремительно увеличивается. Множество неразрешенных проблем связано с поражениями печени как с формой нежелательной реакции на фармакотерапию. В частности, все чаще упоминается явление идиосинкразии, на данный момент трудно прогнозируемое. Таким образом, этиология цирроза печени приобретает принципиально новые тенденции, требующие внимания со стороны медицинского сообщества.