Взгляд на метаболизм железа стал изменяться после открытия в 2001 году 25 – аминокислотного пептида, который был назван гепсидином (от hepar – печень, саedo – убиваю). Он был обнаружен в моче у человека с тяжелой пневмонией, и поэтому его начали рассматривать как антимикробный фактор и реактант острой фазы.
Позже раскрылась его гормональная функция, реализующаяся в регуляции обмена железа. Исследования последних лет позволяют выстроить достаточно стройную метаболическую систему, в которой имеются все основные звенья: 1) всасывание, 2) транспортировка, 3) потребление, 4) депонирование, 5) местная (внутриклеточная) и 6) центральная (гуморальная) регуляция [1].
Системный подход к пониманию обмена железа позволяет глубже осмыслить механизмы развития тех или иных железодефицитных или железоперегрузочных состояний (АХВЗ, ЖДА, гемохроматоз, талассемия и др.), которые являются одними из наиболее распространенных видов патологии у человека [2].
В обзоре последовательно представлены данные о роли ионов железа в метаболизме человека, механизмы всасывания и транспортировки ионов, отражено функциональная роль различных органов и тканей в реакциях Fe-гомеостаза, а также внутриклеточные и системные регулирующие реакции организма.
Цель исследования
Целью исследования является обобщение имеющихся литературных данных по вопросу регуляции метаболизма ионов железа. Ставится задача отразить многоуровневую регуляцию метаболизма Fe с участием внутриклеточных и системных гормональных реакций организма.
Материалы и методы исследования
Материалами исследования стали актуальные публикации по вопросам метаболизма железа из базы данных PubMed. Проведен тщательный анализ результатов современных исследований по теме и их систематическое изложение в рамках обзорной статьи.
Результаты исследования и их обсуждение
Fe является одним из важнейших микроэлементов, его биологическая значимость в составе гема или негемовых элементов определяется участием в образовании активных центров белков и ферментов, ответственных за 1) перенос и запасание кислорода – гемоглобин эритроцитов и миоглобин мышечной ткани, 2) работу по окислению энергетических субстратов в составе комплексов ДЦ митохондрий и ферментов цикла Кребса, 3) процесс обезвреживания ксенобиотиков и ЛВ в составе цитохромов Р450, 4) синтез стероидных гормонов, 5) окислительно-восстановительные реакции в составе таких дегидрогеназ, как пероксидаза, каталаза, 6) процессы синтеза нуклеиновых кислот, а значит деления [3].
7) В соединении с глюконовой кислотой Fe (II) оказывает корригирующее действие на иммунный и окислительный гомеостаз [4–6].
В организм человека Fe поступает с продуктами питания. Специфическими системами выведения Fe человек не обладает. Потери металла происходят с отторгающимся эпителием ЖКТ, потом, мочой, незначительными микрогеморрагиями, при менструации и лактации.
При этом стоит отметить, что общее железо тела составляет 3-5 грамм, суточные потери в размере 1-2 мг полностью компенсируются регулируемой кишечной абсорбцией. Основная же масса металла организма постоянно реутилизируется клетками РЭС, извлекаясь из заканчивающих свой жизненный цикл эритроцитов [7].
Весь запас железа в организме можно поделить на условные компартменты, которые находятся в тесной взаимосвязи. Такими компартментами являются: 1) гемоглобин, в котором находится около 2/3 всего пула; 2) депонированная фракция печени и макрофагов ретикулоэндотелиальной системы. Следует отметить, что клетки реутилизирующие, депонирующие (соответственно МФ и гепатоциты) и всасывающие (энтероциты) железо могут депонировать его в связи с ферритином, который, полимеризуясь, может превращаться в гемосидерин [8]. Эти же клетки выставляют на своей мембране воротный белок ферропортин (FPN), который осуществляет выведение Fe из клетки в плазму [9]. 3) Плазма крови, представляющая собой лабильную фракцию, которая формируется за счет сочетанных процессов всасывания, депонирования, потребления и реутилизации. В крови железо транспортируется в связи с различными белками. Главный из них – трансферрин (Tf), который связывает одной молекулой 2 атома трехвалентного железа. 4) Ткани-потребители, использующие Fe в метаболических процессах. Клетки этих тканей имеют рецепторы к трансферрину (TfR1), за счет которых усваивается плазменное железо [10, 11].
Процесс всасывания железа протекает на апикальной мембране энтероцита, при этом транспортом гемового железа занимается транспортировщик HCP1 (Hemecarrierprotein 1). Гем переносится в цитоплазму, а затем окисляется гемоксигеназой, распадаясь на протопорифириновую часть и железо(II). Негемовое Fе (III), сначала восстанавливается дуоденальным цитохромом В (DcytВ), который так же находится на апикальной мембране энтероцита, а затем транслоцируется в цитозоль белком DМТ1 (DivalentMetallTransporter 1) [2, 12]. На всасывание железа оказывает влияние присутствие витамина С, который облегчает перенос трехвалентного железа, восстанавливая его параллельно DcytB. Таким образом, в энтероците создается пул Fe2+, который может либо запасаться в виде ферритина, либо выходить в плазму с помощью ферропортиновых ворот. Для того чтобы железо, вышедшее из энтероцита, могло связаться с трансферрином ему необходимо окислиться до трехвалентного. Этот процесс обеспечивает белок базолатеральной поверхности – Сu-содержащий гефестин (от Ἥφαιστος – Гефест, древнегреческий бог-кузнец). Далее окисленное железо связывается с доменами трансферрина и транспортируется им к тканям-потребителям и депо [1, 13].
В плазме крови железо транспортируется в основном в связи с трансферрином. Меньшая часть связывается с альбумином (NTBI-фракция) и лактоферрином. Связывание железа с белками – транспортерами необходимо во избежание проявления его токсических прооксидантных свойств. Для извлечения Fe из плазмы крови все клетки нашего организма экспрессируют ТФР1, который служит проводником железа в цитозоль. ТФР2 же представлен в печени, где выполняет сигнальную роль, участвуя в регуляции железного статуса, о чем будет сказано далее. [14]
Железо, связанное с ТФ, поглощается клетками ТФР1-опосредованным эндоцитозом. После образования эндосомы происходит встраивание в ее мембрану протонных помп, закисляющих среду, тем самым вызывая диссоциацию железа от ТФ и ТФР1. После диссоциации в эндосомальной мембране включается феррооксидаза (STEAP3), которая переводит железо из 3+ в 2+, что необходимо для дальнейшего использования металла. Выход Fe из эндосомы осуществляется путем присоединения к ней DMT1. Далее железо связывается с внутриклеточными транспортерами (шаперонами, мобилферрином и др.) и доставляется по месту требования (митохондриальная ДЦ, синтез гемоглобина, каталазы и др.), либо запасается в ферритиновый депозит. ТФР1 и ТФ, оставшиеся в клатриновой эндосоме возвращаются к цитоплазматической мембране, встраиваясь в нее. Таким образом ТФР1 оказывается на своем первоначальном месте, а ТФ возвращается в плазму крови [13, 15].
Уровень насыщения железом контролируется на внутриклеточном и системном уровне. Каждая отдельная клетка способна контролировать уровень собственной насыщенности Fe благодаря механизму посттранскрипционного контроля экспрессии мРНК ферритина и трансферринового рецептора. Достигается это за счет сочетанной работы белка IRP(iron-regulatoryprotein) и шпилечного домена, расположенного на мРНК ТФР и ферритина, называемого IRE (iron-responsiveelement).[16] При переполнении клетки Fe внутриклеточное железо связывает IRP-фактор, ингибируя его присоединение к IRE-домену мРНК ТФР и ферритина. Это приводит к тому, что экспрессия ТФР уменьшается, и, соответственно, снижается способность ассимиляции Fe. Экспрессия же ферритина усиливается, что необходимо для запасания Fe [11].
При низком содержании Fe IRP-белки присоединяются к IRE-доменам на мРНК, что повышает скорость синтеза ТФР1 и снижает уровень ферритина, следовательно, усиливается всасывание железа и снижается его депонирование[8]. Этот реципрокный механизм объясняется тем, что мРНК ТФР1 при связывании с IRP становится недоступной для РНКаз и стабилизируется, а мРНК ферритина блокируется для доступа субъединиц рибосом. Такой эффект обусловлен различной локализацией IRE-доменов на мРНК. [1, 9].
На системном уровне количество железа контролируется по принципу отрицательной обратной связи. Основным эффектором данного процесса является пептид гепсидин, вырабатываемый печенью [17].
Гепсидин вырабатывается гепатоцитами в ответ на повышение уровня железа в плазме. Выходя в системную циркуляцию, гепсидин действует на ферропортин энтероцитов, гепатоцитов и макрофагов, запуская процесс его интернализации, убиквитинирования и деградации, следовательно, клетки становятся непроницаемыми для Fe [11]. Это приводит к снижению всасывания и выхода железа из депо, что обусловливает гипоферремию. Афферентный контроль уровня гепсидина осуществляется по трем основным каналам связи. Основной точкой приложения их воздействия является гепатоцит печени [10].
На гепатоците расположен главный рецептор BMPR (Bonesmorphogeneticproteinreceptor), который связан с белком-корецептор HJV (гемоювелин), каркасным белком неогенином и корецепторной ассоциацией ТФР2-HFE (TfR2-HighFerrumProtein), повышающей чувствительность всего комплекса к сигналам [1].
При повышении уровня Fe ТФ взаимодействует с синусоидальными эндотелиоцитами печени, которые по невыясненному механизму начинают продуцировать BMP6 (Bonesmorphogeneticprotein 6), воздействующий на весь рецепторный комплекс, оказывая активируя внутриклеточные факторы транскрипции SMAD [17]. Параллельно связывание ТФ с ТФР2-HFE вызывает внутримолекулярную перестройку в комплексе, что в свою очередь повышает чувствительность BMPR к BMP6. Активированные SMAD воздействуют на промотор гена HAMP (HeparAntimicrobalpeptide), увеличивая транскрипцию гепсидина, следствием чего будет повышение его концентрации в плазме и гипоферремия на фоне блокады ферропортина. Вторым путем индукции гепсидина служит воспалительная стимуляция, опосредуемая IL6, который действует на свой рецептор, повышая активность JAK-STAT внутриклеточной системы сигнализации, вызывающей повышение считывания и секреции гепсидина.[18]Третий канал связи является каналом отрицательного контроля и называется эритроидной регуляцией. При гипоксии в клетках ЮГА почек повышается уровень гипоксией индуцированного фактора (HIF), который усиливает выработку эритропоэтина, стимулирующего деление эритроидных прекурсоров. Активно делящиеся клетки выделяют эритроферрон (ERFE), который достигает своего рецептора на гепатоцитах и взаимодействует с ним. Это приводит к изменению конформации рецептора, что в свою очередь снижает чувствительность BMPR к возбуждающим стимулам. Далее снижается выработка гепсидина, а, следовательно, повышается концентрация плазменного железа, необходимого пролефирирущей эритроидной ткани. [19]
Выводы
Таким образом, на сегодняшний день метаболизм железа представляет собой стройную систему, в работу которой вовлечено большое количество белков и ферментов различных клеток. Их задачей является адекватное обеспечение потребностей организма в ионах Fe. Дальнейшее изучение молекулярных механизмов потребления, использования и регуляции обмена железа позволит лучше понять патогенетические аспекты течения различных заболеваний, нарушающих гомеостаз Fe, а, значит, даст возможность разрабатывать новые методы терапевтического воздействия.