Введение
Тромбофилия – это склонность к тромбообразованию, обусловленная генетическими или приобретенными факторами. Отсюда выделяют две большие группы тромбофилий: врожденные и приобретенные. Тромбофилии могут влиять на исходы беременности и требуют своевременной диагностики.
Цель исследования: изучить некоторые генетические мутации, которые приводят к возникновению врожденных тромбофилий, рассмотреть механизм возникновения приобретенной тромбофилии, вызванной антифосфолипидным синдромом и обозначить влияние обеих групп тромбофилий на исходы беременности по отдельности и при их сочетании.
Материалы и методы исследования
Был проведен обзор в соответствии с рекомендациями Preferred Reporting Items for Systematic Reviewsand Meta-Analyses (PRISMA). При выборе источников использовались следующие ключевые слова: тромбофилия, антифосфолипидный синдром, мутация Лейден, мутация протромбина, мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы. Были проанализированны медицинские статьи за последние 16 лет из таких баз данных, как «Pubmed», «E-library», «Cyberleninka». Всего в ходе анализа было указано 29 источников из 35 проанализированных. Выбранные статьи содержат актуальную информацию, основанную на доказательной и клинической базе.
Результаты исследования и их обсуждение
Во время беременности происходит сдвиг равенства свертывающей и противосвертывающей систем в пользу первой, для того чтобы предупредить кровотечения начиная с имплантации и до самих родов. Постепенно увеличивается концентрация тканевого тромбопластина, фибриногена, проконвертина, антигемофильного глобулина А, фактора Кристмана, фактора Прауэра-Стюарта, фактора Хагемана. Большое значение в увеличении активности свертывающей системы крови имеет тканевой тромбопластин, его концентрация особенно повышается в миометрии, плаценте, что снижает риски появления отслойки плаценты [1].
Начиная с третьего месяца беременности повышается содержание фибриногена в плазме крови, который принимает участие в процессах имплантации и плацентации . При этом снижается концентрация протеина S на 55%, так как повышается концентрация комплемента C4b, который является связывающим белком. Протеин S является кофактором протеина С, он в свою очередь осуществляет инактивацию неферментных факторов свертывания, благодаря чему способствует выходу тканевого активатора плазминогена из стенки сосуда. Помимо этого, увеличивается концентрация ингибитора активатора плазминогена-1, который снижает активность тканевого активатора плазминогена. Соответственно при уменьшении концентрации протеина S и увеличению концентрации ингибитора активатора плазминогена-1 замедляется переход плазминогена в плазмин и снижается активность противосвертывающей системы крови [2, 1].
Помимо физиологического повышения активности свертывающей системы крови во время беременности, возможны ее патологические изменения, вызванные тромбофилией. Выделяют две большие группы тромбофилий: врожденные и приобретенные.
Врожденные тробофилии вызваны различными генетическими мутациями, основными из которых являются [3]: мутация Лейден G1691A, гомозиготная мутация протромбина G20210A, мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Помимо этого, встречаются дефицит антитромбина, дефицит протеина C, дефицит протеина S и другие [4].
Приобретенные тромбофилии могут возникнуть в результате приема лекарственных средств (глюкокортикоиды), повреждения стенки сосуда (катетеризация), заболеваний (болезни печени, системная красная волчанка, онкогематологические заболевания и др.). Однако основной причиной является антифосфолипидный синдром [5, 6, 4].
Наследственные тромбофилии
Мутация Лейдена наследуется по аутосомно-доминантному принципу. В результате мутации в гене фактора Лейдена в 1691 нуклеотиде происходит замена гуанина на аденин [7], в связи с чем в молекуле изменяется 506 аминокислота аргинин на глютамин (мутация Arg 506 Gln). Вариант молекулы с замещенной аминокислотой устойчив к расщеплению активированного протеина С [8].
Cernera G. и соавторы в своем исследовании оценивали частоту встречаемости девяти протромботических генов у пациенток, в анамнезе которых были выкидыш и привычное невынашивание беременности. Авторы пришли к выводу, что мутация Лейден ассоциирована с повышенным риском развития привычного невынашивания беременности и, помимо этого, повторной неудачной имплантации при проведении вспомогательных репродуктивных технологий [9].
Мутация протромбина также наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью [10], гомозиготы с мутацией G20210A встречаются редко. Происходит замена гуанина на аденин в 20210 нуклеотиде в 3′-нетранслируемой области мРНК, что снижает ее гидролиз и эта мРНК накапливается, поэтому увеличивается синтез протромбина и его концентрация в плазме крови, сама структура белка не изменяется [11].
Borsi E. и соавторы, изучая влияние наследственной тромбофилии на неблагоприятные исходы беременности, установили, что гомозиготная мутация протромбина G20210A является одним из факторов риска множественных выкидышей [12]. С другой стороны, Basha A. и соавторы в своем исследовании не выявили связи между привычным невынашиваением беременности и гетерозиготной мутацией протромбина G20210A [13].
В норме MTHFR превращает 5,10-метилентетрагидрофолат в 5-метилтетрагидрофолат, который является донором метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин. Мутация MTHFR обусловлена полиморфизмом в основном 677 нуклеотида, при котором происходит замена аминокислоты валин на аланин, при этом снижается активность фермента и соответственно повышается уровень гомоцистеина: гомозиготы имеют более высокие концентрации по сравнению с гетерозиготами [14, 15].
Huang L.L. и соавторы выяснили, что у женщин, гомозиготного типа по участку C677T гена MTHFR, повышен риск возникновения спонтанных абортов, аномалий развития плода, артериальной гипертензии, гестационного сахарного диабета [16]. Dogan G. O., Sahin O. в своем исследовании обнаружили, что у женщин с невынашиванием беременности более высокий уровень гомоцистеина в плазме крови по сравнению с женщинами с нормально протекающей беременностью [17].
Антифосфолипидный синдром
Антифосфолипидный синдром (АФС)- системное аутоиммунной заболевание, вызванное антифосфолипидными антителами и характеризующееся рецидивирующими тромбозами, а у беременных женщин, помимо этого, акушерскими патологиями, такими как: плацентарная недостаточность, задержка роста плода, антенатальная гибель плода и другие. В зависимости от проявлений АФС выделяют тромботический и акушерский АФС. Акушерский АФС является одной из основных причин привычного невынашивания беременности [18].
При акушерском АФС одной из мишеней является плацента. Маточно-плацентарная недостаточность развивается в результате нарушения поставки крови в межворсинчатое пространство при поражении спиральных артерий матки, при этом смерти плода предшествуют гипоксия плода, плацентарная дисфункция, задержка роста плода и другие. Помимо этого, АФС может влиять на имплантацию эмбриона и ранние этапы его развития [19].
Выделяют критериальные антифосфолипидные антитела [20]: антитела к β2-гликопротеину-1 (β2-ГП-1), антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт, они используются для диагностики данного синдрома. Основными являются антитела к β2-ГП-1 [18].
Существует гипотеза «двух ударов», которая предполагает, что для развития АФС необходимо два события: постоянное присутствие антифосфолипидных антител, приводящее к тромбофилическому состоянию, и какое-либо стрессовое для организма воздействие, например травма, инфекция и другие. Изначально считалось, что антифосфолипидные антитела могут непосредственно взаимодействовать с анионами фосфолипидов, однако позже было выявлено, что антитела взаимодействуют с фосфолипид-связывающими белками, например β2-гликопротеин-1, которые в свою очередь прикрепляются к анионам фосфолипидов. После связывания антител, белков и фосфолипидов мембран происходит активация эндотелиальных клеток и увеличение экспрессии ими молекул адгезии, таких как селектин-Е, повышение активности прокоагулянтных механизмов [21].
β2-гликопротеин-1 и антитела к нему
β2-гликопротеин-1 состоит из 5 доменов. Пятый домен заряжен положительно и связывается с отрицательно заряженными фосфолипидами клетки, а первый содержит эпитоп GLY40-ARG43, который распознает антитела к β2-ГП-1 [19].
β2-гликопротеин-1 может быть представлен тремя формами: первая – это циклическая/замкнутая, в которой первый и пятый домены связаны, соответственно эпитоп спрятан и реже связывается с анионами фосфолипидов. Вторая форма-открытая, J-форма, появляется после связывания с анионами фосфолипидов посредством 5 домена или в присутствии антител к β2-гликопротеину-1, соответственно эпитоп на 1 домене оказывается открытым и может связываться с антителами. Третья форма – промежуточная S-форма, она возникает, когда β2-гликопротеин-1 взаимодействует с липополисахаридами. С помощью электронной микроскопии было доказано, что β2-гликопротеин-1 в более 99% находится в замкнутой конформации [22].
Открытый β2-гликопротеин-1 обладает разным влиянием на систему гемостаза. Он ингибирует FXII-зависимую активацию фибринолиза, после связывания с тромбином защищает его от инактивации гепариновым кофактором II, ингибирует инактивацию активированного фактора V активированным белком C и другие [22].
β2-гликопротеин-1 экспрессируется клетками трофобласта и децидуальными клетками материнской части плаценты. Соответственно, антитела к нему, отрицательно влияют на миграцию трофобласта [23].
De Laat B. и соавторы в своем исследовании изучали связь между наличием специфических антифосфолипидных антител к домену I β2-ГП-1 и клиническими проявлениями АФС: тромбозы/акушерские осложнения. У пациентов, с IgG к домену I процент встречаемости тромбозов и акушерских осложнений был выше среди других пациентов с АФС [24].
Волчаночный антикоагулянт
Волчаночный антикоагулянт был найден у больных системной красной волчанкой, отсюда он и получил свое название [25]. Антикоагулянтом он назван, так как in vitro вызывает удлинение времени свертывания [26].
Волчаночный антикоагулянт – это смесь антифосфолипидных антител. Он препятствует взаимодействию фосфолипидов с кофакторами коагуляции [20]. В 40% случаев причиной повышения волчаночного коагулянта является системная красная волчанка, а в 20% – антифосфолипидный синдром. В патогенезе также лежит принцип взаимодействия антител с отрицательно заряженными фосфолипидами мембран эндотелия и тромбоцитов посредством белка β2-ГП-1, участок которого является эпитопом для антител [25].
Антикардиолипиновые антитела
Антикардиолипиновые антитела имеют аналогичный принцип действия, как и волчаночный антикоагулянт и антитела к β2-ГП-1. Они воздействуют на кардиолипин с помощью β2-гликопротеина-1 [21].
Влияние критериальных антител на исходы беременности
Walter I.J. и соавторы в своем метаанализе подтвердили развитие акушерских осложнений у пациенток с наличием всех трех типов антител, описанных выше. Осложнения, закономерность развития которых была выявлена: преэклампсия и задержка развития плода. Помимо этого, у пациенток с волчаночным антикоагулянтом был выявлен повышенный риск преждевременных родов [27].
Аннексин V
Существуют некритериальные антифосфолипидные антитела, появление которых также может влиять на систему гемостаза. Аннексин V – это кальцийзависимый белок из группы аннексинов, который является антикогулянтом. Он способен связываться с анионами фосфолипидов, таких как фосфатидилсерин, тем самым образуя на поверхности мембран эндотелиальных клеток и ворсинах трофобласта защитный слой. Соответственно антитела к аннексину V нарушают эту защиту мембран и повышают риск тромбообразования. Акушерский АФС синдром обусловлен чувствительностью клеток трофобласта к антителам против аннексина V [20]. Guo X. и соавторы, изучая корреляцию между наличием антианнексиновых антител и акушерских осложнений, получили, что женщины с антителами к аннексину V имели более высокий процент развития артериальной гипертензии, вызванной беременностью, или преждевременные роды [28].
Сочетание врожденной тромбофилии и акушерского АФС
Camacho Sáez B. и соавторы изучили влияние наследственной тромбофилии у пациенток с АФС на исходы беременности. Они пришли к выводу, что у пациенток с наследственной тромбофилией и АФС по сравнению с пациентками только с АФС не увеличивается тенденция к тромбообразованию во время беременности или в послеродовом периоде, а акушерский прогноз не ухудшается [29].
Заключение
Тромбофилии вызывают такие осложнения беременности, как: привычное невынашивание беременности, выкидыши, задержка роста плода, плацентарная недостаточность и другие. Сочетание антифосфолипидного синдрома и наследственной тромбофилии не вызывает ухудшение акушерского анамнеза по сравнению с пациентами только с антифосфолипидным синдромом.