Scientific journal

European Journal of Natural History

ISSN 2073-4972

ИФ РИНЦ = 0,301

Кровь – связующая ткань организма человека, выполняющая множество различных и важных функций. Она состоит из плазмы (жидкости) и клеток крови (взвешенных в плазме частиц). В норме все клетки крови: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты – последние классы (этапы) дифференцировки гистогенетических рядов гемопоэза (кроветворения). Они имеют ограниченную продолжительность жизни и не способны к делению.

Гемопоэз происходит в структуре красного костного мозга, распределенного по организму человека в следующих пропорциях: 40 % – в костях таза, 28 % – в позвоночнике, 13 % – в черепе, а так же в ребрах, грудине и трубчатых костях – 18 %.

Продуктивность кроветворения огромна – это 300 миллионов клеток крови в минуту определенного вида, в нужное время и в нужном месте. При увеличении потребности организма в каком-либо виде клеток периферической крови происходит ускорение их производства в несколько раз [1].

Из-за различной патологии и дегенерации костного мозга происходит редуцирование (угнетение) образования, развития и созревания клеток крови всех ростков, то есть нарушается один из жизненно важных процессов организма – процесс кроветворения [2, 3].

В структуре онкопатологии первое место (52,8 %) занимают гемобластозы – злокачественные новообразования, субстратом которых являются клетки кроветворной ткани. Ведущее место среди гемобластозов принадлежит лейкозу [3, 4].

Лейкоз – быстротекущее заболевание системы кроветворения, исходящее из клеток костного мозга. В его основе лежит пролиферация – неконтролируемый рост клеточной массы путем деления, начавшийся с одной мутировавшей клетки костного мозга и приводящий к возникновению злокачественной опухоли. При этом процесс дифференцировки, превращение стволовых (первично одинаковых) клеток или уже частично детерминированных клеток-предшественников в специализированные клетки крови, останавливается на разных стадиях кроветворения. Так же при лейкозе образуются очаги патологического кроветворения в органах и тканях, которые в норме не участвуют в гемопоэзе. При этом костный мозг поражается морфологически незрелыми бластными клетками, которые вытесняют нормальный гемопоэз [5, 6].

По способности кроветворных клеток к дифференцировке и опухолевой прогрессии, лейкозы разделяются на острые и хронические. Хронический лейкоз диагностируют при способности опухолевой клетки к дифференцировке. Острый лейкоз – при не способности первично мутировавшей гемопоэтической клетки к дифференцировке. Зрелость ее минимальна, она способна лишь клонировать саму себя. Острый лейкоз не может перейти в хроническую стадию, а хронический лейкоз не может стать острым. В худшем случае хронический лейкоз вступает в финальную стадию заболевания – бластный криз (быстрое размножение бластных клеток по всему организму, приводящее к смерти пациента) [2].

Исходя из того какие клетки крови и костного мозга поражены – лимфоциты (клетки иммунной системы) или миелоциты (молодые клетки кроветворной ткани, будущие гранулоциты) лейкоз классифицируют на четыре вида:

1. Острый миелоидный. Подвержены заболеванию, как взрослые, так и дети.

2. Острый лимфобластный. Болеют в основном дети, хотя встречается и у взрослых.

3. Хронический миелоидный. Основная часть – взрослые пациенты.

4. Хронический лимфоцитарный. Диагностируется у людей в возрасте от 55 лет.

Одним из редких и смертельно опасных заболеваний является острый промиелоцитарный лейкоз. ОПЛ, как отдельный вариант острого миелоидного лейкоза, был выделен Л.К. Хильштадом в 1957 году и до недавнего времени считался неизлечимым [7].

Цель исследования: провести обзор литературы по проблеме диагностики и лечения острого промиелоцитарного лейкоза. Сравнить эффективность протоколов лечения и возможную токсичность применяемых химиотерапевтических препаратов.

Материалы и методы исследования

Для сравнения мировых практик лечения ОПЛ было изучено и проанализировано более 30 научно-практических статей, посвященных данной проблеме и опубликованных в различных медицинских журналах в период 1997–2019 годов.

Современные протоколы лечения ОПЛ как российских, так и зарубежных онкологов в основном схожи и включают в себя схемы сочетанного применения препаратов ATRA и/или ATO и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или же без него.

Были проанализированы следующие протоколы: «7 + 3 + ATRA» – Россия; AIDA, PETHEMA – Испания, Россия; Европейский режим APL.

Результаты исследования и их обсуждение

Острый промиелоцитарный лейкоз – ОПЛ (по классификации ВОЗ 2008 – острый миелолейкоз с t(15;17)(q22;q12); (PML-RARα) и вариантами; по FAB-классификации – М3, M3v – нетипичный ОПЛ) относят к редкой, особой форме острого миелоидного лейкоза (5-15 % всех случаев ОМЛ.). Он характеризуется аномальным накоплением (≥20 %) в костном мозге одного из видов миелоидных клеток – промиелоцитов в сочетании с хромосомными транслокациями, затрагивающими ген альфа рецептора ретиноевой кислоты (RARα), расположенного на 17 хромосоме. В свою очередь, промиелоциты – это клетки-предшественники гранулоцитов (разновидность лейкоцитов), возникающие на одной из стадий их созревания (миелобласты – промиелоциты – миелоциты – гранулоциты) [8-10].

Основной хромосомной аномалией ОПЛ (95 %) является реципрокная транслокация (t)(15;17)(q22;q21) – PML/RARα в опухолевых промиелоцитах, вследствие чего ген промиелоцитарного лейкоза (PML-ген), расположенный на 15 хромосоме, переносится на длинное плечо 17 хромосомы в область, где находится ген альфа-рецептора ретиноевой кислоты (RARα). В результате t(15;17) появляется пара сливных аномальных гена: PML/RARα на деривате (der) 15 хромосомы и RAR/PML на деривате 17 хромосомы.

Анормальный ген PML/RARα криптует появление протеина, который останавливает дифференцировку предшественников зрелых миелоидных клеток крови в костном мозгу на промежуточной стадии промиелоцита.

Остальные стабильно выявляемые транслокации при ОПЛ:

t(11;17)(q23;q21) – PLZF/RARα, (<3 % случаев ОПЛ);

t(11;17)(q13;q21) – NuMA/RARα, (<1 % случаев ОПЛ);

t(5;17)(q35;q21) – NPM/RARα, (<1 % случаев ОПЛ);

t(17;17) или dup17(q11;q21) – Stat5b/RARα, (<0,5 % случаев ОПЛ) [11].

Факторы, провоцирующие в организме мутацию клеток кроветворной ткани, приводящей к ОПЛ: наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, иммунодефицитные состояния, некоторые виды вирусов, медикаменты, ионизирующая радиация, химические канцерогенные вещества, механические повреждения тканей, ожирение и пр. [2, 12-13].

ОПЛ встречается в абсолютно любом возрасте, даже в детском (5-12 лет), который согласно исследованиям является неблагоприятным как в плане получения полной ремиссии, так и риска развития рецидивов. Однако большинство пациентов в момент диагноза заболевания имеют возраст около 40 лет, что является отличительной чертой ОПЛ от других видов острого миелолейкоза, где в основном больные – люди пожилого возраста [14].

Обычно ОПЛ, как и другие виды острого лейкоза, характеризуется такими проявлениями, как анемия (одышка, утомляемость, слабость), тромбоцитопения (кровоточивость, появление синяков и кровоподтеков), а так же лейкопения (снижение защитных сил организма, инфекционные болезни). Кроме этого, при ОПЛ наблюдается кровоточивость, связанная с ДВС (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Кровоизлияния в мозг, легочные и другие кровотечения являются основной причиной смерти пациентов еще до констатации заболевания и начала лечения ОПЛ. По статистике не менее 3,0 % больных погибают до начала терапии, вследствие различных геморрагий и 26,0 % в индукционный период лечения [15].

Диагностику и лечение ОПЛ в России и за рубежом осуществляют согласно национальным клиническим рекомендациям по программам-протоколам [7, 16-17].

ОПЛ диагностируется на основании морфологического, цитохимического, цитогенетического, молекулярно-генетического, иммунофенотипирования анализа образца костного мозга [18].

По инициальным анализам периферической крови, всех пациентов стратифицируют по шкале M. Sanz:

1. Группа низкого риска: лейкоциты ≤ 10х10⁹/л, тромбоциты ≥ 40х10⁹/л;

2. Группа промежуточного риска: лейкоциты ≤ 10х10⁹/л, тромбоциты < 40х10⁹/л;

3. Группа высокого риска: лейкоциты > 10х10⁹/л [19].

По обобщенным данным научно-практических монографий в среднем пациенты группы низкого риска составляют 26 %, промежуточного – 52 % и высокого – 22 % от общего числа больных ОПЛ.

Ранее ОПЛ относился к категории лейкозов с очень неблагоприятным прогнозом. Но современные методы программного лечения ОПЛ – применение специфических препаратов – полностью трансретиноевой кислоты (ATRA) и/или триоксида мышьяка (ATO) в сочетании с полихимиотерапией, позволяют повысить скорость излечения и достичь высоких показателей выживаемости пациентов без применения цитостатических препаратов в 80-95 % случаев. Эти замечательные достижения были результатом совместных биологических и клинических исследований и обеспечили парадигму таргетной (направленной) терапии во всей области онкологии [7, 20, 21].

Во время приема препарата ATRA происходит «перепрограммирование» лейкемических промиелоцитов на дальнейшее превращение их в зрелые гранулоциты. Однако стоит отметить, что на фоне приема ATRA, даже если вводятся цитостатические препараты, всегда есть вероятность развития ретиноидного синдрома (РС) или же синдрома дифференцировки опухолевых клеток (фебрильная лихорадка, одышка, признаки острой почечной и/или печеночной недостаточности, артериальная гипотензия, задержка жидкости с увеличением массы тела более 5 кг) [4].

РС, еще его называют ATRA-синдром, разделяют: на средней степени тяжести – 2-3 симптома и тяжелый – 4 и более симптомов. В среднем по 50 % пациентов на каждый. Также отмечают ранний РС (до 7 дней, примерно у 54 %) и поздний (8–14-й день – 5 %, 15–30-й день – 36 %, 31–46-й день – 5 %), летальность: 36 и 9 % соответственно.

Вероятность развития РС средней тяжести статистически значимо выше у больных с количеством лейкоцитов в дебюте заболевания больше 10х10⁹/л, а тяжелого у больных с количеством лейкоцитов более 50х10⁹/л [22].

При малейших признаках, даже при малейшем подозрении на развитие РС больному назначают дексаметазон 10 мг/м2 2 раза в день. Обычно признаки ретиноидного синдрома очень быстро купируются, поэтому длительная терапия дексаметазоном не показана. Отмены ATRA обычно не требуется, однако в случае развития тяжелого РС, препарат может быть отменен до купирования РС. Его прием может быть возобновлен в половинных дозах [16].

В случаях недостаточной эффективности или непереносимости препарата ATRA, рецидива болезни и как самостоятельный препарат для лечения ОПЛ применяется АТО (триоксид мышьяка), который характеризуется высокой эффективностью при умеренной токсичности. По данным научных источников частота достижения полной ремиссии при лечении триоксидом мышьяка составляет 86 % [23, 24].

Среди возможных побочных действий АТО нужно отметить дифференцировочный синдром, аналогичный упомянутому выше синдрому ретиноевой кислоты; реже встречается нарушение сердечного ритма. Следует отметить, что из-за высокой эмбриотоксичности триоксида мышьяка, применение его для лечения ОПЛ у беременных женщин категорически запрещено на любом сроке беременности [25, 26].

Частота осложнений при полихимиотерапии гемобластозов составляет от 80 % и более случаев, а летальные исходы доходят до 10 % [11].

Для исключения осложнений от применения специфических препаратов ATRA и/или ATO международной группой ученых из Институтов биомедицинских исследований компании Novartis разрабатывается новый метод программного лечения ОПЛ. В основе этого метода лежит замена препарата ATRA (полностью трансретиноевая кислота) на PTB (фенил-тиазолил-бензойная кислота). Как заявляют разработчики – препарат PTB является новым двойным агонистом RXRα и RARα и работает как индуктор дифференцировки, так и как ингибитор пролиферации лейкозных клеток, при этом не вызывает нежелательных осложнений, как ATRA и/или ATO [27].

ОПЛ – смертельно опасное заболевание и если не проводить лечение, то больные погибают в течение нескольких недель, иногда даже считанных дней.

Ранняя смерть до госпитализации или в первые дни терапии остаются главным препятствием для успешного излечения ОПЛ. Усилия в этой области должны быть сосредоточены как на просвещении в целях улучшения оперативной диагностики и раннего обнаружения ОПЛ, так и на клинических и лабораторных исследованиях для выявления прогностических факторов тяжелого кровотечения [7].

Во всех случаях подозрения на ОПЛ (наличие у больного характерной морфологической картины бластных клеток, тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении) следует незамедлительно назначать препарат ATRA и продолжать его прием до момента утверждения или исключения диагноза ОПЛ на основе молекулярно-генетического исследования. Данное исследование обязательно, поскольку эффективность таргетного лечения на основе ретиноидов строго зависит от наличия анормального гена PML/RARα [16, 22].

При лечении ОПЛ выделяют четыре основных этапа лечения.

1 этап – индукционный (достижение ремиссии). Пациенту проводится интенсивная терапия химиопрепаратами для наибольшего снижения количества злокачественных клеток (5-8 недель). Этап индукционной терапии является сложным и требует адекватной массивной сопроводительной терапии (антимикробной, гемотрансфузионной, антипротозойной, противовирусной, противогрибковой и т.п.), а также правоведения профилактики и лечения ретиноидного синдрома. В период индукции выполняется контрольно-диагностическая пункция для гематологического контроля ремиссии.

2 этап – консолидирующий (закрепление ремиссии). Консолидирующая терапия основана на потенциальном риске рецидива у пациентов, которые прошли индукционную терапию. Его первостепенная цель – преобразование морфологической и цитогенетической ремиссии в длительную молекулярную ремиссию, путем уничтожения оставшихся после индукции ремиссии лейкозных клеток новой комбинацией химиопрепаратов, в течение 2-4 месяцев.

3 этап – поддерживающий. Продолжение воздействия химиопрепаратов на сохранившийся опухолевый клон. Прием поддерживающей терапии назначается, согласно разным протоколам лечения ОПЛ, с 150 по 180 дни лечения и длится 2-3 года. При грубых нарушениях режима поддерживающей терапии очень велика вероятность развития рецидива.

4 этап – профилактика нейролейкемии. Этот этап распределяется на все периоды лечения ОПЛ [16, 17, 19].

Индукционное лечение ОПЛ требует массивной трансфузионной терапии тромбоконцентратами (необходимо поддерживать тромбоциты на показателях – 50х10⁹/л и выше) и свежезамороженной плазмой либо криопреципитатом (уровень фибриногена более 2 г/л, протромбинового индекса – более 80 %). Использование ATRA не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств. Так же следует избегать проведения инвазивных процедур, таких как установка центрального венозного катетера (ЦВК) или люмбальная пункция, чтобы избежать тромбогеморрагических осложнений [7, 28].

При гиперлейкоцитозе (особенно более 50х10⁹/л) на фоне проведения программы химиотерапии целесообразно выполнение плазмаферезов (плазмаобменов) до 1,5–2 л. Выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, но также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром) [7, 16].

Хотя ОПЛ находится в группе так называемых миелоидных лейкозов, он лечится по несколько иным принципам, чем другие миелоидные лейкозы. У пациентов с впервые выявленным заболеванием, трансплантация костного мозга не рассматривается как основной элемент лечения, но при рецидиве болезни становится главным компонентом лечения.

Таким образом, при анализе программ протоколов лечения, которые используются в России и за рубежом, врачи придерживаются этапного принципа терапии (табл. 1).

Таблица 1

Программы–протоколы: «7 + 3 + ATRA» – Россия; «AIDA», «PETHEMA» – Испания, Россия; «Европейский режим APL»